Главная страница Статьи о СФЭ

Статьи о СФЭ

Оценка возможности осуществления сверхкритических процессов, используя лабораторное оборудование

Kenneth J. James, Ph.D.,* Supercritical Fluid Technologies, Inc., Kenneth R. Krewson, Supercritical Fluid Technologies, Inc

Общее представление

Основной целью сверхкритического тестирования является оценка возможности проведения сверхкритических процессов в лабораторных условиях. Изначальный сравнительный анализ при помощи анализатора равновесия фаз должен быть выполнен для определения условий проведения процесса, в которых интересующий продукт будет выделен/растворен при помощи сверхкритического флюида. Далее непосредственно используется прибор сверхкритической флюидной экстракции. Стандартно объем реакционного сосуда колеблется от 50 мл до 4 л с соответствующими дополнительными встроенными модулями для реагентов, перемешивающим устройством, расходомерами и датчиками. Полученные данные используются для оценки качества исходного продукта, а также для изучения различных сопутствующих процессов, как то: подготовка и растворение реагентов; условия проведения реакции (температура, давление, использование сорастворителей для улучшения растворимости веществ и пр.); условий получения исходных веществ. Продукт реакции анализируется на предмет того, как изменения в вышеупомянутых процессах влияют на выход, степень чистоты, экономичность проведения и т.д. Данная информация в дальнейшем может использована для нахождения оптимальных условий проведения сверхкритических реакций в промышленных масштабах. Нижеследующие примеры демонстрируют использование лабораторной сверхкритической установки и анализатора равновесия фаз для осуществления сверхкритической реакции.

Эксперименты с растворимостью – фазовый монитор

Зрительное наблюдение за образцами, находящимися в сверхкритических условиях, является первым важным шагом при изучении и усовершенствовании процесса сверхкритической флюидной экстракции. Специально разработанный анализатор равновесия фаз, или фазовый монитор, имеющий камеру наблюдения, используется для наблюдения за процессами растворения, плавления, выделения, набухания и кристаллизации различных компонентов при различном давлении и температуре. Наблюдение за необходимыми веществами осуществляется в сверхкритической области в строго контролируемых условиях. Фазовый монитор значительно упрощает определение критической точки для бинарных, трехсоставных и комплексных соединений. Помимо лучшего понимания процессов, касающихся изменений температуры, давления, поведения сорастворителей, применение монитора сокращает время и снижает расходы, необходимые для проведения теста. Устройство наблюдения за переменным объемом включает в себя генератор давления, источник света и цветную видеокамеру с зарядовой связью, а также перемешивающее устройство и опционально дополнительный дисплей, специальное программное обеспечение по оцифровке изображений и дополнительный модуль сорастворителя. Эксперимент может проводиться при давлении от нескольких сотен до 10 000 psi (689 бар, 69 кПа) и температуре от комнатной до 150°С. Эксперименты с растворимостью – фазовый монитор Точность экспериментального метода была проверена путем сравнения вычисленной экспериментально критической точки для чистого СО2 со справочными данными. Последовательный фазовый переход диоксида углерода из однофазного сверхкритического состояния через сверхкритическую точку в двухфазное субкритическое состояние представлен на рисунке ниже.

Стандартный пример определения параметров растворимости

Как только необходимые параметры растворимости для конкретного образца (и сорастворителя) при заданной температуре и давлении будут достигнуты при помощи фазового монитора, они могут быть использованы в качестве отправной точки для дальнейшего процесса сверхкритической флюидной экстракции. Изображение ниже демонстрирует типичную точку помутнения при растворимости полиметилметакрилата и полистирола (сополимер акронитрил). Когда образец чист, он будет растворим; при наблюдении точки помутнения образец не будет растворяться, либо его растворимость будет минимальна.
Стандартный пример определения параметров растворимости

Прибор сверхкритической флюидной экстракции

Стандартно система сверхкритической флюидной экстракции включает в себя насос двуокиси углерода высокого давления, флюидный промежуточный нагреватель, модули реагента/сорастворителя, реакционную камеру высокого давления, аналитические пробники для проведения анализа in situ, перемешивающее устройство, нагреваемый микродозировочный клапан, емкость (емкости) сбора, а также разделительная емкость (емкости) при атмосферном или более высоком давлении, расходомер. Реагенты могут быть помещены в реакционную емкость высокого давления, куда подается диоксид углерода и иные действующие вещества. Микродозировочный клапан сбрасывает давление сверхкритического флюида (до газового состояния), и анализируемое вещество осаждается в сборочной емкости. Ключевыми моментами является оптимизация процесса для получения большего выхода продукта реакции и повышения его качества. Подготовка реагентов включает в себя просеивание, измельчение (криоизмельчение), отслаивание, таблетирование, высушивание, вымачивание. Подготовка к проведению реакции включает в себя: установку давления, температуры, установку параметров предварительного нагрева, выбор растворителя, выбор сорастворителя и его концентрация, установка скорости потока, расчет коэффициента пропорциональности сосуда и подачи растворителя, параметры перемешивания. Разделение включает в себя: отделение абсорбирующего вещества, мембранное отделение, фильтровальное разделение, центрифугирование, фракционное разделение (при определенном давлении и температуре).

Прибор сверхкритической флюидной экстракции
Пример 1: реакция Дильса-Альдера: синтез диметилтетрафенилфталата при использовании SCF, в частности сверхкритических флюидов, является прекрасной альтернативой при использовании многих растворителей, использующихся в промышленности, таких как метиленхлорид, поскольку диметилтетрафенилфталат можно использовать повторно, и он облегчает стадию финального разделения продуктов реакции. Реакция Дильса-Альдера была специально выбрана для данной демонстрации по двум причинам. Во-первых, это наиболее распространенная реакция синтеза с образованием шестичленного цикла. Во-вторых, не требуется никаких дополнительных особых условий (присутствия кислот), относительная простота проведения. В-третьих, реакция может быть адаптирована для диоксида углерода. Мы провели реакцию синтеза диметилтетрафенилфталата – реакцию Дильса-Альдера – с использованием сверхкритического СО2. Для повышения выхода продукта реакции в дальнейшем будут проведены дополнительные исследования. Очевидно, реакция не идет до конца из-за того, что некоторая часть исходных веществ не растворилась и не вступила в реакцию. Недавние поступления новых типов реакционных сосудов позволяет осуществлять равномерное смешивание компонентов во всем объеме сосуда. Ко всему прочему, возможен нагрев до более высоких температур. Применение данной растворяющей среды в других реакциях синтеза является приоритетной задачей при дальнейших исследованиях.

реакция Дильса-Альдера

Пример 2: Реакция гвайфенезина, декстрометорфана, фенилэфрина, (опытные вещества) и дексхлорфенирамина с дигалловой кислотой - реакция между кислотами и основаниями в сверхкритической жидкости. Была проведена типичная реакция фарм ацевтической промышленности между кислотами и основаниями. Реакция была исследована изначально для определения, возможна ли реакция в сверхкритической жидкости при использовании фармацевтических опытных веществ, а затем для определения условий реакции с и спользованием актуальных материалов фармацевтической категории для оптимизации технологического выхода и % э.и. Вещества, участвующее в реакции и продукты преобразованы с использованием фазоиндикатора для определения данных растворяющей способности мате риалов и отображения предварительных условий реакции, после чего реакции проведены в химической установке SFT 250 SFR.

Опытная фармацевтическая реакция:

Гвайфенезин + дигалловая кислота, 6000 psi, 70 градусов по Цельсию, интенсивное перемешивание, 3 часа: >90% технологического выхода
Гвайфенезин + дигалловая кислота, 6000 psi, 90 градусов по Цельсию, интенсивное перемешивание, 3 часа: >98% технологического выхода
Декстрометор фан + дигалловая кислота, 6000 psi, 70 градусов по Цельсию, интенсивное перемешивание, 3 часа: нет реакции
Декстрометорфан + дигалловая кислота, 6000 psi, 110 градусов по Цельсию, интенсивное перемешивание, 3 часа: >95% технологического выхода
Фенил эфрин + дигалловая кислота, 6000 psi, 40 градусов по Цельсию, интенсивное перемешивание, 3 часа: >95% технологического выхода

Фармацевтический синтез
Дексхлорфенирамин + дигалловая кислота, 6000 psi, 85 градусов по Цельсию, интенсивное перемешивание, 3 часа: >98% технологического выхода, 100% э.и.

Основная 5-галонная опытная установка (SFT-1000 SFR блок обработки данных)

Выводы

Использование реакции высокого давления, как для традиционного растворителя под давлением, так и для химии реакций сверхкритической жидкости предоставляет химической и фармацевтической промышленности возможность ограничить или заменить применяемые обычно вредные органические растворители и одновременно оптимизировать и более точно контролировать воздействие растворителя на реакции. Сверхкритические жидкости, в отличие от традиционных растворителей, могут быть "перестраиваемыми изменением давления" и обладать свойствами перехода из газообразных в жидкие. Сверхкритические жидкости обладают локальной плотностью и растворяющей способностью, которые могут быть "настроены" с помощью регулировки давления в реакторе, предусматривающем контроль растворяющей способности веществ, участвующих в реакции, наряду с плотностью - зависимых свойств, таких как диэлектрическая проницаемость, вязкость и диффузионная способность. Также, контроль растворяющей способности посредством давления создает возможность облегченной сепарации продуктов и катализаторов как от традиционных растворителей, так и от сверхкритических.

Переведено специалистами ООО “Веталайн”